Der engagierte Teamleiter Don Eppes (Rob Morrow) und seine Crew von Top-Ermittlern sind wieder im Einsatz: David Sinclair (Alimi Ballard), Colby Granger (Dylan Bruno), Nikki Betancourt (Sophina Brown) und Liz Warner (Aya Sumika). Wie immer arbeitet Dons brillanter Bruder Charlie (David Krumholtz) mit mathematischen Formeln, um das FBI bei der Verbrecherjagd zu unterstützen - und mit seinen Kollegen, dem schrulligen Larry Fleinhardt (Peter MacNicol) und der schönen Amita Ramanujan (Navi Rawat). In dieser Season gibt es tolle Neuigkeiten: Charlie und Amita verloben sich. Don erlebt eine persönliche Offenbarung. Und ihr Vater Alan (Judd Hirsch) macht eine Ankündigung, die alle betrifft.