Fils de Maurice Weiss, fabricant de drapeaux, et de son épouse Esther Margles, il suit des études au lycée de Philadelphie, puis à la Pennsylvania Academy of the Fine Arts, en 1940, après avoir pris des cours du soir en aquarelle les deux années précédentes.
Il entre en 1943 à la Fondation Barnes, diplômé en histoire de l'art, il va participer à la Guerre du Pacifique pendant la Seconde Guerre mondiale. La vision des corps démembrés resurgiront dans ses toiles vers la fin de sa vie. À la fin de la guerre, il obtient plusieurs bourses et prix qui lui permettent de se rendre en Europe. C'est en 1948 qu'il s'installe à Paris, dans le quartier de Montparnasse et, sur l'invitation de Geneviève Asse, participe au Salon des moins de trente ans.
En 1949, il voyage en Italie et rencontre la photographe Sabine Weber, plus connue sous le nom Sabine Weiss, qu'il épouse le . Deux mois plus tard, ils emménagent dans un petit atelier au fond d'une cour, 29 boulevard Murat, dans le 16e arrondissement de Paris. En 1964, le couple aura une fille qu'ils prénomment Marion.
Une première exposition personnelle est organisée en 1949. Entre 1950 et 1975, il présente vingt cinq expositions dans des galeries et musées en Europe et aux États-Unis. De 1951 à 1956, il voyage beaucoup avec son épouse, lui peignant et elle photographiant. En 1964, il crée ses premiers Biplans mous. Il part aux Indes pour la première fois en 1975 en compagnie de son épouse et obtient le premier prix de la Triennale de New Delhi. Il développe son thème des Éléphants et autres bêtes dès 1974 et passera aux Architecturesen 1978. Les thèmes des Cathédrales et des Coupoles démarrent en 1980. L'année suivante, il voyage en Égypte et reste marqué par le concept des barques sacrées de la mythologie égyptienne : les barque solaire, barque Mésektet, barque Néchémet, barque Mândjyt ou barque Henou. En 1986, il effectue un second voyage en Inde. Ce n'est qu'en 1990 qu'il aborde le thème des barques et fleuves sacrés qu'il poursuivra jusqu'en l'an 2000.
En 1995, il obtient la nationalité française.
Si le mouvement Cobra a influencé son travail, la peinture onirique d'Hugh Weiss qui propose des voyages imaginaires, histoires à tiroirs tragi-comiques, échappe à toute classification1.
La dernière exposition de son vivant a lieu à Orléans, à la galerie Le Garage, du 2 juin au 1er juillet 2007. La villa Tamaris, La Seyne-sur-Mer (région PACA) l'expose de novembre à décembre 2007.