San Martín est bien accueilli à Buenos Aires, et son grade de colonel est reconnu. Le , les autorités lui confient la tâche de créer un corps de cavalerie, qu'il appelle Regimiento de Granaderos a Caballo (Régiment des Grenadiers à Cheval), afin de surveiller à cheval les berges du grand fleuve Paraná. Durant l'année 1812, il s'appuie sur son expérience militaire acquise contre les troupes napoléoniennes pour instruire cette troupe aux techniques modernes de combat.
Le 12 novembre 1812, alors âgé de 34 ans, il contracte un mariage avec María de los Remedios de Escalada, âgée de 14 ans.
Pendant ses premières années à Buenos Aires, l'élite de la capitale le surnomme « el tape » (Indien guarani), « el indio » (l'Indien), « el paraguayo » (le Paraguayen), « el cholo » (Indien Kolla) ou encore « el mulato » (le mulâtre), sobriquets liés à son lieu de naissance sur le territoire des anciennes missions jésuitiques guaranies, non loin du Paraguay actuel.
Dans la ville de Buenos Aires, le 25 mai 1810, une junte s'était formée selon le modèle des juntes en Espagne, qui s'opposaient à l'occupation française de la péninsule et gouvernaient au nom du roi Ferdinand VII, retenu prisonnier en France.
La ville de Montevideo ne reconnaît pas la Junte de Buenos Aires et commence les hostilités contre la capitale. Au Chili, le Conseil se prononce contre l'autorité du vice-roi. Dans le Haut-Pérou, la Bolivie actuelle, les royalistes occupent la province de Salta et avancent sur Tucumán, défendue par l'armée du Nord que commande l'autre héros, le général Manuel Belgrano. Le Paraguay s'est déjà déclaré indépendant.
En janvier 1813, les positions militaires sont consolidées : le général José Rondeau dirige le siège de Montevideo. Les royalistes de Montevideo dominent les fleuves avec leur flotte, ils ravagent les cités côtières et font de fréquents débarquements pour s'emparer de vivres.
En janvier, on apprend à Buenos Aires qu'une escadre royaliste, dirigée par le corsaire Rafael Ruiz et le capitaine Juan Antonio Zabala, s'apprête à débarquer. Le 28 janvier, le triumvirat ordonne au colonel San Martín de protéger les côtes du Paraná du débarquement royaliste. Les grenadiers suivent la progression de la flotte ennemie qui compte onze navires et environ 300 soldats. Les navires jettent l'ancre à San Lorenzo, petite ville située à 25 km au nord de Rosario, et les Espagnols échangent des coups de feu avec les troupes de Caledonio Escalada, commandant militaire de la cité.
Dans la nuit du , les grenadiers de San Martín arrivent et se cachent dans le monastère qui domine la ville de San Lorenzo. Au matin du , les barques de l'expédition royaliste touchent terre et les Espagnols montent la falaise. La victoire est acquise en quelques minutes. Les royalistes s'enfuient par la falaise en abandonnant armes, canons, fusils ainsi qu'un drapeau. La flotte vaincue s'en retourne à Montevideo et ne revient jamais sur le Paraná. San Martín fait un retour triomphal à Bueno Aires.
Peu de temps après, on apprend la victoire du général Belgrano face aux royalistes à la bataille de Salta, où s'est rendue l'armée dirigée par Pío Tristán.
Manuel Belgrano, après la bataille de Salta, est entré sur les terres du Haut Pérou à la poursuite des royalistes, mais il doit reculer jusqu'à ses précédentes positions, dans la vallée de Lerma, après les défaites de Vilcapugio (1er octobre) et Ayohuma (14 novembre). L'armée royaliste, dirigée par le général Pezuela, menace les provinces de Salta et de Jujuy.
La frontière nord est défendue par des gaúchos à cheval, sous le commandement du lieutenant colonel Martín Miguel de Güemes, originaire de Salta et très bien renseigné sur le terrain. Cette armée cause des dégâts parmi les troupes royalistes en soulevant le peuple contre l'ennemi. Dans le même temps, sur le Río de la Plata, la flotte dirigée par le commandant Guillermo Brown défait l'armada royaliste face à Montevideo et parvient à établir le siège maritime qui oblige la cité à se rendre au général Alvear (juin 1814). En apprenant cette défaite, les royalistes, qui tentaient de conquérir les Provinces-Unies par la frontière nord, commencent à se retirer, concentrant leurs forces sur le Haut Pérou.
Peu après son arrivée à San Miguel de Tucumán, San Martin se rend compte de l'impossibilité de joindre Lima, qui à ce moment est le centre du pouvoir royaliste, par le chemin du Haut Pérou. Chaque fois qu'une armée royaliste descend de l'altiplano vers les vallées de Salta, elle est vaincue ; et chaque fois qu'une armée des Provinces-Unies s'aventure au Haut Pérou, elle est anéantie.
Le général San Martin a alors l'idée de traverser la Cordillère et d'attaquer Lima par la mer. Pour assurer les frontières du Nord, les troupes du général Güemes devaient suffire. Le plan de conquête du Pérou par le Pacifique est ce que San Martin lui-même appela « son secret », partagé avec quelques-uns de ses amis de la Loge Lautaro. San Martin est dans une position favorable pour commencer ses plans qui l’amènent à libérer la moitié du continent.
Quand le futur Libertador s'installe au Cuyo, de l'autre côté de la Cordillère des Andes, la révolution du Chili se trouve en danger : le pays est envahi par les forces royalistes de la vice-royauté du Pérou et après plusieurs batailles, les forces indépendantistes, sous le commandement de Bernardo O'Higgins et José Miguel Carrera, sont défaites au cours de la bataille de Rancagua (), où les armées chiliennes sont anéanties, laissant ouverte la route vers la capitale, Santiago. Le général chilien Carrera avec le reste des armées traverse la Cordillère et se réfugie sur le territoire du Cuyo, gouverné par San Martin.
À Buenos Aires, on apprend que Napoléon a été vaincu et exilé sur l'île d'Elbe. Le roi Ferdinand VII est rentré à Madrid après six années de captivité. Le premier acte du gouvernement est d'abolir la constitution de Cadix et de condamner à mort tous ceux qui s'opposent à sa souveraineté. Le Tribunal de l'Inquisition est rétabli.
La révolution sud-américaine semble alors vaincue sur tous les fronts. Le Chili et le Haut Pérou sont perdus, avec des royalistes fortement établis à Lima ; la révolution vénézuélienne est vaincue et ses chefs, Bolívar et Mariño, réfugiés à Carthagène ; les libéraux espagnols sont poursuivis. Seuls dans le Río de la Plata flottent les étendards de la Liberté et de l'Indépendance. San Martin décide alors de créer l'armée des Andes.
On apprend qu'à ce moment, l'Espagne prépare une expédition de dix mille hommes, sous le commandement du général Murillo, qui se dirige vers le Río de la Plata pour soumettre les rebelles à la volonté royale. La fin de l'année 1815 est dominée par les nouvelles décourageantes de la défaite de l'armée du Nord, dirigée par Rondeau, à la bataille de Sipe-Sipe, le 29 novembre. Les forces du vice-roi du Pérou, commandées par le général Osorio, dominent le Chili. L'armée de Murillo, qui devait arriver à Buenos Aires, a débarqué au Venezuela et vaincu les troupes de Bolívar.
San Martin, à la tête de la petite armée du Cuyo, reste alors le seul espoir des Provinces-Unies. Dans ces circonstances il réunit ses officiers et expose son plan de la traversée des Andes et de la reconquête du Chili.
À la fin de l'année précédente, l'autorité du roi Ferdinand VII est pratiquement rétablie, et déjà les généraux royalistes exercent leur cruauté envers les populations rebelles, surtout au Venezuela et dans le Haut Pérou.
Au cours de cette année des corsaires battant pavillon du río de la Plata passent à l'attaque. Ils capturent les chargements des navires qui font la traversée entre l'Amérique et l'Espagne, libérant les esclaves, ce qui leur vaut la reconnaissance de l'opinion libérale en Europe. On intercepte même la correspondance confidentielle, ce qui leur permet de connaître l'état véritable des troupes royalistes aux Caraïbes et au Venezuela. C'est ainsi qu'on apprend à Buenos Aires les progrès de Bolívar et des troupes indépendantistes du Mexique.
Après la défaite de Sipe-Sipe au Haut Pérou, San Martin pense qu'il est temps de mettre en œuvre son plan de conquête de Lima par le Pacifique. Il fait croire que son armée fait marche vers le Haut Pérou afin que les royalistes pensent que la ville de Mendoza reste sans protection et décident de passer de l'autre côté de la Cordillère.
San Martin insiste auprès de ses délégués du Congrès sur la nécessité de déclarer l'indépendance. Le , le Congrès proclame l'indépendance des Provinces-Unies du Río de la Plata. Il n'y a plus de possibilité de réconciliation avec Ferdinand VII.
Le directeur suprême Juan Martín de Pueyrredón le nomme commandant en chef de l'armée des Andes et le 12 janvier 1817 débute depuis Mendoza la traversée des Andes en direction du Chili. Les forces patriotiques vainquent les royalistes à la bataille de Chacabuco le 12 février, ce qui permet l'entrée des troupes de patriotes dans la capitale du Chili, Santiago. Le 14 février, le cabilde de Santiago composé des notables locaux voisins le nomme « directeur suprême » du Chili. San Martín, sachant que l'acceptation de cette charge l'empêchera de participer à la libération du Pérou, refuse cette charge. Aussi, deux jours plus tard, le cabilde de Santiago nomme-t-il Bernardo O'Higgins « directeur suprême ».
En mars, San Martín retourne à Buenos Aires pour solliciter l'aide du Directoire pour continuer son expédition libératrice du Pérou. Le gouvernement de Buenos Aires lui promet en principe de collaborer, mais étant donné la situation chaotique et le climat de guerre civile qu'affronte Buenos Aires avec les provinces, il se voit plus tard dans l'impossibilité de tenir parole. Aussi est-ce le Chili qui assume tous les frais de l'entreprise et donne à San Martín mandat pour la mener à bien, avec le grade de capitaine général de l'armée du Chili. Il retourne donc au Chili, où il est défait à Cancha Rayada, le 19 mars 1818, avant d'obtenir une victoire définitive à la bataille de Maipú le 5 avril 1818.
San Martín et O’Higgins, avec l'aide de Lord Thomas Cochrane, organisent une expédition par voie maritime qui part le 20 août 1820 du port de Valparaíso. L’Angleterre avance les frais de guerre des armées de libération du Pérou, « soit directement — par le biais d’emprunts négociés directement sur la place de Londres par des émissaires de San Martin —, soit indirectement, par l’intermédiaire des nations latino-américaines déjà libérées et participant aux campagnes émancipatrices du Pérou »5, comme le Chili, aussi l'expédition se fait sous bannière chilienne, mais sous le commandement du général San Martín. Le 8 septembre, il débarque avec une armée de 4 000 hommes (composée d'Argentins, de Chiliens et d'autres nationalités) dans le port de Pisco, au Pérou, pour atteindre finalement Lima en juillet 1821. Le 28 juillet, San Martín déclare l'Indépendance du Pérou et est nommé « protecteur du Pérou », avec autorité civile et militaire. Cette même année, il fonde la Bibliothèque nationale du Pérou, à laquelle il donne sa collection personnelle de livres. Il crée aussi l'Ordre péruvien du Soleil. Il gouverne ainsi le Pérou depuis le 3 août 1821 jusqu'au 20 septembre 1822.
Durant son protectorat, il reçoit une demande d'aide du général Antonio José de Sucre, lieutenant de Simón Bolívar, pour la campagne en Équateur. San Martín envoie des soldats qui participent aux victoires de Riobamba et de Pichincha, qui assurent la reddition de Quito. Entre les 26 et 27 juillet 1822, a lieu l'entrevue de Guayaquil, où il se réunit avec Bolívar. Peu après, il décide d'abandonner toutes ses fonctions et de retourner dans son pays.
De retour à Mendoza, il demande l'autorisation de retourner à Buenos Aires afin d'y rejoindre son épouse, qui est gravement malade. Bernardino Rivadavia, ministre du gouvernement du gouverneur Martín Rodríguez, refuse, arguant du fait qu'il y serait en danger. En effet, en raison de son appui aux caudillos de l'intérieur et de son refus d'exécuter l'ordre reçu du gouvernement de réprimer les fédéralistes, les unitaires veulent le faire passer en jugement. Mais comme la santé de son épouse empire, il décide de se rendre à Buenos Aires, où il arrive après son décès survenu le 3 août 1823.
À son arrivée à Buenos Aires, on l'accuse d'être devenu un conspirateur ; découragé par les luttes internes entre unitaires et fédéralistes, il décide de quitter le pays avec sa fille unique Merceditas. Il habite la France, Bruxelles et l'Angleterre. Le , il s'embarque pour Le Havre. Il a alors