Charles VIII parvint à épouser en 1491 Anne de Bretagne, qui était déjà mariée par procuration avec Maximilien de Habsbourg. Obtenu par la menace et au prix d'une véritable guerre, le mariage de Charles VIII n'entraîna pas le rattachement immédiat de la Bretagne à la France, mais il prépara ce rattachement et rendit surtout impossible l'encerclement complet du domaine royal par les possessions de la maison d'Autriche.
À la mort du roi Ferdinand Ier de Naples, en 1494, Charles VIII prend le titre de roi de Naples et de Jérusalem et pénètre en Italie. C'est le début de la première guerre d'Italie (1494-1497). Opposés à une faible résistance, les Français entrent à Florence en novembre et à Rome en décembre.
L'expédition en Italie est menée d'autant plus rapidement que les États italiens sont divisés, et, en 1495, le royaume de Naples est occupé. Mais ce rapide succès effraie Maximilien Ier d'Autriche et Ferdinand II d'Aragon, qui aident à la formation d'une dangereuse coalition ( ligue de Venise), réunissant autour d'eux contre Charles VIII le pape Alexandre VI et presque tous les princes d'Italie ; le roi doit rentrer en France après avoir traversé les lignes ennemies à Fornoue ( bataille de Fornoue, 1495) et contraint Ludovic Sforza le More à signer la paix de Verceil. Cependant, derrière lui, les Aragonais réoccupent le royaume de Naples : les dernières garnisons françaises capitulent en 1497.
L'année suivante, Charles VIII, qui se consacrait à la préparation d'une nouvelle expédition en Italie (conclusion d'un traité de partage de l'Italie avec le roi d'Aragon, 25 novembre 1497), meurt après avoir heurté de front le linteau d'une porte basse du château d'Amboise.