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C'est l'équipe formée par Philippe Tome (scénario) et Janry (dessin) qui connait son plus grand succès avec Spirou, aussi bien critique que commercial. Graphiquement, le style des auteurs est un hommage moderne au travail classique de Franquin, tandis que les scénarios impliquent des préoccupations modernes comme la biotechnologie (Virus), la robotique (Qui arrêtera Cyanure ?) et même le voyage temporel (avec le diptyque L'Horloger de la comète - Le Réveil du Z, cette dernière aventure mettant en scène un descendant de Zorglub). Leur position d'auteurs officiels de Spirou et leur succès font alors du duo la référence d'une toute nouvelle école d'auteurs, comprenant Didier Conrad, Bernard Hislaire ou Frank Le Gall, qui auront à leur tour une brillante carrière. Parallèlement, Spirou tient le second rôle dans la petite série de strips à l'humour absurde de Frank Pé, L'Élan.

Avec La Jeunesse de Spirou (1987, paru dans l'hebdomadaire en 1983), Tome et Janry commencent à imaginer la jeunesse du héros. Cette idée est plus tard développée dans Le Petit Spirou, qui détaille la jeunesse de Spirou à l’école primaire. Une grande partie des gags porte sur ses questionnements sur le sexe opposé. Il est maintenant généralement admis que cette série a très peu en commun, du point de vue de la mentalité, avec la série d'origine.

Un nouveau personnage, le parrain mafieux malchanceux Vito « Lucky » Cortizone, basé sur le personnage Vito Corleone du film Le Parrain, apparaît dans Spirou à New York (1987), tandis que Spirou à Moscou (1990) met en scène la première visite de Spirou et Fantasio en URSS, alors au bord de l’effondrement. Cet épisode marque d'ailleurs le retour de Zantafio, qui avait disparu depuis Tora Torapa.

Dans son dernier album, Machine qui rêve en 1998, le binôme tente de renouveler encore la série, en poussant plus loin l'approfondissement psychologique des héros amorcé durant les précédents albums, avec une histoire plus adulte (héros blessé, relations amoureuses, etc.) accompagnée d'un graphisme plus réaliste. Ce changement noir et soudain déroute de nombreux lecteurs. On trouve bien sûr plus de morts réelles dans les derniers épisodes, mais le ton réaliste constitue un nouveau virage. De plus, si Tome propose un univers violent dans Soda, il n'en est pas de même dans Le Petit Spirou.

Tome expliquera plus tard que Philippe Vandooren, rédacteur en chef de l'hebdo, avait à l'époque soutenu le duo dans cette transformation de la série. C'est en partie son décès qui conduit à l'abandon du Spirou « sombre », ses successeurs refusant cette idée. Tome et Janry se concentrent sur Le Petit Spirou, arrêtant la série mère. Ils laissent également un récit inachevé, Spirou à Cuba, qui devait notamment voir la réapparition de Zorglub. Les planches sont longtemps restées inédites, jusqu'à fin 2008, lorsqu'à l’exposition Tome et Janry à Bruxelles, trois planches sont exposées.

Après le départ de Tome et Janry, la série connaît un hiatus de six ans. Durant cette période, Lewis Trondheim publie chez Dargaud L'Accélérateur atomique, un pastiche de Spirou et Fantasio qui ne fait pas partie de la série principale mais reçoit l'approbation de Dupuis.