È considerato uno dei padri storici della Pop art, abbreviazione di "Popular Art", insieme a Andy Warhol e Roy Lichtenstein. Egli indaga il mondo del cinema, della televisione e della pubblicità dandone una rappresentazione accattivante ma frammentata. La sua è una pittura policroma che esaspera dettagli decontestualizzati di oggetti banali e spunti tematici facenti parte della nostra vita quotidiana. I suoi quadri si caratterizzano per il grande formato e i temi propri del mondo pubblicitario, del quale ha fatto parte all'inizio della sua carriera.

Nel suo dipinto del 1964 Joan Crawford says, l'attrice pubblicizza la marca di un prodotto di cui non riusciamo a scorgere l'aspetto.Ma Rosenquist ha affrontato anche temi più specificamente legati al mondo socio-politico. Il suo dipinto più famoso e uno dei più grandi al mondo, intitolato F-111 del 1965, è ispirato alla guerra del Vietnam. Raffigura un aereo da caccia americano accanto a oggetti e simboli frammentati, da un piatto di spaghetti a un fungo atomico. President elect dedicato a John Fitzgerald Kennedy è conservato a Parigi al Centro Georges Pompidou.

È stato membro dell'American Academy and Institute of Arts and Letters. Sue opere sono conservate nei musei di tutto il mondo, fra questi il Museo d'arte moderna e contemporanea di Trento e Rovereto (MART), il Metropolitan Museum of Art e il Museum of Modern Art (MoMA) di New York, il Museo Guggenheim di Berlino, di Bilbao e di New York, che gli ha dedicato nel 2003 una retrospettiva.