In Onimusha: Warlords wird die Geschichte des Samurai Samanosuke Akechi und der Ninja-Kämpferin Kaede nacherzählt, deren Mission darin besteht, dem Hilferuf von Prinzessin Yuki zu folgen und sie zu retten, nachdem mysteriöse Dämonen in ihr Schloss eingedrungen sind. Beide eilen ihr zu Hilfe und es entfaltet sich ein teuflisches Komplott, das alles, was sie je zuvor erlebt haben, in den Schatten stellt.