En 1848, il dirige la campagne qui amène l’élection à la présidence de Louis-Napoléon Bonaparte. Infatigable, il reconstitue ses réseaux, finance des journaux et sillonne la France, n’ayant de cesse que la nouvelle de la candidature de celui à qui il a voué sa vie soit connue dans le plus reculé des hameaux. Le 10 décembre 1848, Louis-Napoléon Bonaparte est ainsi élu premier président de la République française avec près de 75 % des voix.

Il est élu représentant le 13 mai 1849 à l'Assemblée législative par deux départements : la Loire qui l'élit septième sur neuf, et le Nord qui l'élit sixième sur vingt-quatre. Il opte pour le Nord et est remplacé dans la Loire, le 22 juillet 1849, par le général Delmas de Grammont. La même année, il est ambassadeur en Allemagne pendant un an.

Il commence à organiser, à l’Assemblée législative, un parti bonapartiste, parti du président. Victor de Persigny est membre du comité de la rue de Poitiers. Lors du coup d'État du 2 décembre 1851, il est à la tête du 42^e régiment de ligne où il est chargé avec le colonel Espinasse de la prise du Palais Bourbon par la troupe, ce qui ouvre les portes du pouvoir à Louis-Napoléon Bonaparte.

Le nouveau régime dans lequel il s’apprête à jouer un rôle éminent se met en place. Le 22 janvier 1852, il est nommé ministre de l’Intérieur, poste qu'il conserve jusqu’en avril 1854. En cette qualité, le lendemain du coup d'État, il est un des plus ardents partisans politiques du rétablissement de l'Empire. Il paraît que Victor de Persigny demande aux préfets de faire crier « Vive l'Empereur » au lieu de « Vive le Président » lors des visites officielles de Louis-Napoléon Bonaparte. Il occupe aussi les fonctions de ministre du Commerce et de l'Agriculture de janvier 1852 à juin 1853. Puis il est ambassadeur à Londres de 1855 à 1858 et de 1859 à 1860. Il est rappelé au ministère de l'intérieur de 1860 à 1863. Il y contrôle la presse et décide de la ligne des journaux officieux du régime comme Le Constitutionnel ou Le Pays. Ses idées, comme celles du prince Napoléon, cousin de l'empereur, sont favorables aux révolutionnaires italiens bien qu'en 1859 il se soit prononcé contre la guerre d'Italie ; il presse l'empereur de leur abandonner Rome. C'est Victor de Persigny qui trouvera les moyens pour financer les travaux haussmanniens à Paris.