Die Schlacht von Santa Cruz Islands fand am 26. Oktober 1942 ohne Kontakt zwischen Oberflächenschiffen der gegnerischen Streitkräfte statt. An diesem Morgen bombardierten die Flugzeuge von Enterprise den Träger Zinho, während Flugzeuge der Hornet den Träger Shokaku und den schweren Kreuzer Chikuma schwer beschädigten. Zwei weitere Kreuzer wurden ebenfalls von Hornets Kampfflugzeugen angegriffen. In der Zwischenzeit wurde Hornet von einem koordinierten Angriff von Tauchbomber und Torpedoflugzeug angegriffen. Innerhalb von 15 Minuten wurde Hornet von drei Bomben der Aichi D3A "Val" Tauchbomber getroffen. Ein "Val" stürzte auf die Insel des Flugzeugträgers, tötete sieben Männer und verteilte brennendes Avgas auf dem Deck, nachdem es bei der Annäherung an Hornet durch Flugabwehrfeuer schwer beschädigt worden war. Währenddessen griff ein Flug von Nakajima B5N "Kate" -Torpedoflugzeugen Hornet an und erzielte zwei Treffer, die die elektrischen Systeme und Motoren ernsthaft beschädigten. Als der Träger zum Stillstand kam, krachte ein weiteres beschädigtes "Val" absichtlich gegen Hornets Backbordseite in der Nähe des Buges.

Hornet war nicht in der Lage, Flugzeuge zu starten oder zu landen. zwingt seine Flieger, entweder auf Enterprise zu landen oder im Ozean zu graben. Konteradmiral George D. Murray befahl dem schweren Kreuzer Northampton, Hornet aus dem Geschehen zu ziehen. Da die japanischen Flugzeuge Enterprise angriffen, konnte Northhampton Hornet mit einer Geschwindigkeit von etwa fünf Knoten (9 km / h) schleppen. Reparaturmannschaften standen kurz vor der Wiederherstellung der Stromversorgung, als ein weiterer Flug von neun "Kate" -Torpedoflugzeugen angriff. Acht dieser Flugzeuge wurden entweder abgeschossen oder erzielten keine Treffer, aber der neunte pflanzte einen Torpedo in Hornets Steuerbordseite. das erwies sich als der tödliche Schlag. Der Torpedotreffer zerstörte die Reparaturen am elektrischen System und verursachte eine 14-Grad-Liste. Nachdem Vizeadmiral William Halsey informiert worden war, dass sich japanische Oberflächentruppen näherten und weitere Abschleppbemühungen erfolglos waren, befahl er, die Hornisse zu versenken, und erteilte den Befehl, das Schiff aufzugeben. Kapitän Charles P. Mason, der letzte Mann an Bord, kletterte über die Seite, und die Überlebenden wurden bald von den eskortierenden Zerstörern aufgegriffen.

Als nächstes versuchten amerikanische Kriegsschiffe, den betroffenen Träger zu versenken, der neun Torpedos absorbierte, von denen viele nicht explodierten, und mehr als 400 130-mm-Patronen von den Zerstörern Mustin und Anderson. Die Zerstörer dampften davon, als eine japanische Oberflächentruppe das Gebiet betrat. Die japanischen Zerstörer Makigumo und Akigumo beendeten Hornet schließlich mit vier 610 mm langen Lanzentorpedos. Am 27. Oktober um 01:35 Uhr wurde Hornet schließlich mit dem Verlust von 140 ihrer Seeleute versenkt.

Hornet wurde am 13. Januar 1943 aus dem Schiffsregister gestrichen. Ihr Name wurde jedoch weniger als ein Jahr später wiederbelebt, als einer der neu gebauten Flugzeugträger der Essex-Klasse als USS Hornet (CV-12) in Dienst gestellt wurde. 

Neben dem leichten Träger Princeton und einer Reihe kleinerer Eskortenträger war Hornet der letzte amerikanische Träger, der jemals durch feindliches Feuer versenkt wurde.